Centre des Médias - Nouvelles du CIRC

Découverte d’un nouveau gène de prédisposition au cancer du sein

18/04/2012 -
Rare Mutations in XRCC2 Increase the Risk of Breast Cancer
D.J. Park, F. Lesueur, T. Nguyen-Dumont, M. Pertesi, F. Odefrey, F. Hammet, S.L. Neuhausen, E.M. John, I.L. Andrulis, M.B. Terry, M. Daly, S. Buys, F. Le Calvez-Kelm, A. Lonie, B.J. Pope, H. Tsimiklis, C. Voegele, F.M. Hilbers, N. Hoogerbrugge, A. Barroso, A. Osorio, the Breast Cancer Family Registry, the Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer, G.G. Giles, P. Devilee, J. Benitez, J.L. Hopper, S.V. Tavtigian, D.E. Goldgar, M.C. Southey.
The American Journal of Human Genetics, Volume 90, Issue 4, 734-739, 29 March 2012. doi:10.1016/j.ajhg.2012.02.027

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Si 30% des cancers du sein d’origine familiale ont aujourd’hui une cause connue, la grande majorité d’entre eux demeurent inexpliqués. Dans une vaste étude, le Professeur Melissa Southey de l’université de Melbourne en collaboration avec les Professeurs Sean Tavtigian et David Goldgar de l’université de l’Utah, ont découvert que des mutations dans le gène XRCC2, bien que rares, expliquent un certain nombre de cas de cancers du sein d’apparition précoce dans des familles sans cause génétique connue.

Il s’agit là d’une découverte majeure, XRCC2 étant le premier gène de prédisposition décelé grâce au séquençage de nouvelle génération, technologie qui permet d’analyser la séquence d’ADN de l’ensemble des gènes du génome en une seule expérience (séquençage de l’exome).

Lors d’une phase exploratoire, les collaborateurs du Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC) ont réalisé le séquençage de l’exome de patientes issues de familles aux forts antécédents de cancer du sein chez qui les gènes de prédisposition connus à ce jour ne portent pas de mutations.
A partir des résultats du séquençage de l’exome, deux types de mutations du gène XRCC2 ont été identifiés dans deux familles originaires d’Australie et des Pays-B as. L’une de ces mutations contraint le gène à créer une version incomplète et dysfonctionnelle de la protéine; l’autre survient  quand un seul acide aminé est modifié dans la protéine, ce qui affecte probablement sa fonction.  Comme la plupart des gènes du cancer du sein connus,  XRCC2 est impliqué dans un mécanisme particulier de réparation de l’ADN. Les chercheurs ont ainsi été amenés à approfondir leur étude du gène XRCC2 : A Melbourne, le gène a été entièrement séquencé en utilisant l’ADN d’échantillons sanguins de 689 familles à cas multiples de cancer du sein ; au CIRC, l’étude portait sur des échantillons de 1120 témoins  et de 1308 femmes affectées par la maladie à un âge précoce et recrutées dans la population générale. Davantage de mutations du gène XRCC2 ont été détectées chez les cas, mais aucune chez les témoins, ce qui confirme l’implication de ce gène dans la prédisposition à la maladie.

Une initiative mondiale a déjà été lancée pour déterminer la proportion du cancer du sein attribuable aux mutations de ce gène et le degré de risque que celles-ci représentent.

En termes d’applications cliniques, cette découverte permettrait peut-être de contrôler le risque de cancer du sein dans les familles aux forts antécédents de la maladie sans cause génétique connue. Elle permettrait à certaines familles d’évaluer le risque individuel et ainsi d’identifier les individus présentant un risque élevé de développer le cancer en question. Les personnes non affectées mais porteuses d’une mutation sur ce gène pourraient se voir proposer des tests prédictifs, un conseil génétique et une prise en charge clinique selon les mutations. Les patientes dont le cancer du sein est associé aux mutations du gène XRCC2 pourraient également bénéficier de traitements spécifiques ciblant le gène défectueux, comme les inhibiteurs de PARP.

Les chercheurs pensent que, grâce à cette méthode d’analyse des variants de séquences d’ADN, d’autres gènes de prédisposition au cancer du sein ou à d’autres cancers fréquents seront identifiés plus rapidement qu’avant.

La recherche a été menée par un large réseau de collaborateurs basés en Amérique du Nord, en Australie et en Europe. L’étude a été financée par les National Institutes of Health (R01CA155767 and R01CA121245) et plusieurs fondations mondiales de recherche. Elle a aussi bénéficié de ressources recueillies par le Breast Cancer Family Registry, le Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer, entre autres initiatives de recherche sur le cancer du sein à travers le monde.